Người mắc COVID kéo dài là “vườn ươm” biến thể nguy hiểm?

Cuối năm 2020, các nhà khoa học đã rất ngạc nhiên khi phát hiện một phụ nữ ngoài 60 tuổi ở Đông Tyrol nước Áo, phải dùng thuốc ức chế miễn dịch để điều trị căn bệnh ung thư hạch (lymphoma) tái phát, bị nhiễm virus kéo dài hơn bảy tháng, gây các triệu chứng mệt mỏi và ho. Điều kinh ngạc hơn là khi phân tích bộ gene virus, người ta thấy virus liên tục phát sinh khoảng 22 đột biến và khoảng một nửa trong số này y chang trong các biến thể Omicron thống trị toàn cầu chỉ vài tháng sau đó.

Tất nhiên là Omicron không phát sinh từ người phụ nữ sống tại vùng núi non xa xôi này. Mặc dù không thể xác định chắc chắn mối liên hệ giữa Omiron với ca bệnh đơn lẻ này, nhưng những điểm trùng hợp đáng kinh ngạc ở các trường hợp nhiễm trùng mạn tính như trên với Omicron là mối quan tâm hàng đầu để đi truy tìm nguồn gốc của biến thể Omicron và các biến thể trước đó đã lần lượt thay nhau thống trị toàn cầu.

Các nhà nghiên cứu luôn muốn tìm hiểu cách thức virus tiến hóa để tăng cường khả năng lây lan, né tránh phản ứng miễn dịch, hoặc mang độc lực mạnh hơn. Một số, hoặc thậm chí là tất cả các ưu thế này, có thể được “mài giũa” trong quá trình nhiễm trùng mạn tính. Các nhà virus lo ngại rằng chúng ta vẫn chưa thể hiểu rõ điều gì có thể thực sự xảy ra đối với virus, khi nó nhiễm vào từng vật chủ đơn lẻ trong một quá trình lâu dài. Đây là vấn đề hệ trọng nhằm giảm thiểu khả năng phát sinh những biến thể mới mà chúng ta không thể kiểm soát.

Virus cạnh tranh sinh tồn với đồng loại

Tính đến nay, thế giới đã giải trình tự gene của hơn 11 triệu mẫu SARS-CoV-2 từ người. Một cây tiến hóa rất rộng được vẽ ra, cho thấy sự biến đổi của virus. Trong quá trình lây lan khắp thế giới, trung bình mỗi tháng virus chỉ tích lũy được một vài đột biến ổn định.

Sarah Otto, nhà sinh học tiến hóa tại Đại học British Columbia, Canada, cho biết đây chỉ là kết quả tóm gọn của quá trình tiến hóa, bởi “mỗi người nhiễm bệnh là một vũ trụ tiến hóa riêng, nơi các đột biến liên tục phát sinh khi xâm nhiễm từ tế bào này sang tế bào khác, hầu hết đều vô hại với người, nhiều đột biến còn gây bất lợi cho virus, chỉ một số rất ít đột biến cải thiện năng lực của virus”.

Trên một người nhiễm COVID cấp tính trong vòng 1-2 tuần, các phiên bản đột biến tạo ra được lợi thế cho giống loài chỉ có rất ít thời gian cạnh tranh với đồng loại nên không đạt được ưu thế trong quần thể. Tỷ lệ của phiên bản đột biến mới trong các giọt bắn đi qua không khí cũng thấp, vì thế, xác suất để nó truyền sang một vật chủ mới là rất nhỏ. Nút nghẽn này chính là lý do trung bình mỗi tháng virus chỉ phát sinh hai đột biến ổn định trên toàn cầu.

Nhưng riêng các trường hợp nhiễm trùng mạn tính, kéo dài nhiều tuần đến nhiều tháng, thì các phiên bản đột biến tốt hơn có thời gian để cạnh tranh và chiếm ưu thế, đồng thời virus phát sinh thêm nhiều đột biến nữa để tạo sự đa dạng cho quần thể virus bên trong từng vật chủ. Và thông qua sự tái tổ hợp, bộ gene của các hạt virus có thể trao đổi thành phần với nhau. Một virus được “lắp ráp” như thế có thể đột ngột bùng phát thành làn sóng mới.

Điều đặc biệt là không có hai trường hợp nhiễm trùng mạn tính nào giống nhau. Dựa trên hàng chục trường hợp được báo cáo, các nhà nghiên cứu đã bắt đầu xác định các dấu hiệu thường gặp của tình trạng nhiễm trùng kéo dài. Nhiều đột biến trong số này được xác định nằm trên các vùng tương tác với kháng thể, như vùng gắn thụ thể RBD hoặc đầu tận -N, nơi liên quan đến sự nhận dạng và xâm nhiễm vào tế bào vật chủ. Qua một quá trình chọn lọc tự nhiên, những phiên bản đột biến mang khả năng né tránh phản ứng miễn dịch sẽ sống sót và sinh sôi. Một nghiên cứu chưa được bình duyệt đã chỉ ra đột biến phổ biến nhất trong các trường hợp nhiễm trùng mạn tính nằm tại vị trí E484 trên vùng gắn thụ thể RBD của protein gai. Những thay đổi tại vị trí này có thể ngăn kháng thể gắn vào để trung hòa virus.

Nhưng nhiều khi người ta chỉ nhận thức được ý nghĩa của đột biến khi mọi chuyện đã muộn màng. Cuối năm 2020, một báo cáo chi tiết đầu tiên về một trường hợp nhiễm COVID mạn tính: một người đàn ông 45 tuổi mắc bệnh tự miễn hiếm gặp, đã tử vong vì một phiên bản virus bị đột biến E484K giúp virus né tránh kháng thể và đột biến N501Y cải thiện khả năng gắn kết thụ thể của tế bào vật chủ, tăng khả năng lây nhiễm. Ý nghĩa của N501Y chỉ được xác định rõ ràng khi nó cũng có mặt trên các biến thể đáng quan tâm là Alpha, Beta và Gamma. Omicron cũng mang đột biến này, và nhiều đột biến khác được xác định trên mẫu virus này.

Giúp truy ngược nguồn gốc các biến thể

Biến thể Alpha, được xác định lần đầu tại Anh từ cuối năm 2020, là biến thể đầu tiên bị nghi ngờ xuất phát từ các trường hợp nhiễm trùng mạn tính. Nhưng người ta cũng còn nghi ngờ biến thể có thể phát sinh từ bên ngoài nước Anh, hoặc cũng có thể nó đã tiến hóa trong cơ thể động vật.

Tuy nhiên, gần đây một khám phá tình cờ đã củng cố cho giả thuyết biến thể Alpha sinh ra từ các ca nhiễm trùng mạn tính. Rambaut và Verity Hill, nhà sinh học tiến hóa tại Đại học Edinburgh, đã báo cáo trong một bản thảo hồi tháng 3/2022 về phát hiện phiên bản trung gian của Alpha tại Anh từ cơ sở dữ liệu về virus. Trình tự gene này được lấy từ một người đàn ông tại miền Đông Nam Anh vào tháng 7/2020, hai tháng trước khi Alpha lần đầu được phát hiện tại cùng khu vực.

Virus này đã tích lũy đột biến N501Y cùng một số dấu hiệu nổi bật khác của Alpha, nhưng không mang đầy đủ các đột biến. “Dường như nó đang trong quá trình tích lũy đột biến”, Hill nhận xét.

Một đặc tính khác của biến thể Omicron cho thấy nó có thể là sản phẩm của nhiễm trùng mạn tính. Các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm gợi ý mức độ tương đối nhẹ của nhiễm Omicron là do nó ưa thích xâm nhiễm các tế bào trên đường hô hấp trên thay vì tế bào trong phổi. Biến thể này có thể tiến hóa từ một chủng thích nghi được ở cả đường hô hấp trên và dưới. Tuy nhiên các nhà khoa học vẫn không rõ quá trình tiến hóa đã được thúc đẩy như thế nào.

Canh chừng các biến thể mới

Nhiễm trùng mạn tính là lời giải thích hợp lý nhất cho sự xuất hiện các biến thể như Omicron hay Alpha. Nhưng vẫn chưa rõ bằng cách nào đặc điểm lây lan như cháy rừng từ người sang người của virus lại phát triển bên trong một cá thể? Đó vẫn là điều bí ẩn.

Ẩn náu lâu dài trong những cơ thể nhiễm trùng mạn tính, virus không phải chịu áp lực chọn lọc để lây truyền sang vật chủ khác. Nên thật kỳ lạ khi chúng có chiều hướng tiến hóa để lây lan mạnh hơn. Phải chăng chính cơ chế phân tử giúp SARS-CoV-2 thực hiện nhu cầu tự thân của nó là xâm nhiễm vào đường thở, phổi và các cơ quan khác của cơ thể đồng thời cũng tạo ra khả năng lây lan sang vật chủ khác?

Và không phải tất cả các trường hợp nhiễm trùng mạn tính đều tạo ra biến thể đáng quan tâm (VOC – theo phân loại của WHO), mà chỉ là 1 phần 1 triệu. Theo WHO, từ đầu đại dịch đến nay đã xuất hiện năm biến thể SARS-CoV-2 đáng quan tâm, bao gồm Alpha (09/2020-Anh), Beta (05/2020-Nam Phi), Gamma (11/2020-Brazil), Delta (10/2020-Ấn Độ) và Omicron (11/2021-nhiều quốc gia).

Điều đó có nghĩa là rất khó phát hiện một biến thể mới tại thời điểm nó vừa xuất hiện. Trong một bản thảo công bố vào tháng 5, các nhà nghiên cứu đã phát hiện một biến thể Omicron mang các đột biến khác trong quá trình nhiễm trùng mạn tính trên một người bị suy giảm miễn dịch và nhận thấy rằng nó đã lây sang một số người khác trong cùng bệnh viện, cũng như lây ra cộng đồng. Nhưng những trường hợp lan rộng như vậy dường như cực kỳ hiếm. Và nếu các trường hợp trở thành biến thế đáng quan tâm VOC rất hiếm thì sẽ rất khó để tìm ra và ngăn ngừa chúng nếu không làm giảm tỷ lệ lây nhiễm chung trên toàn thế giới.

Có nhóm nghiên cứu đang quan sát các đối tượng nhiễm HIV giai đoạn tiến triển, bị suy giảm miễn dịch nghiêm trọng, để xác định các cơ chế tương tự liên quan đến nhiễm COVID mạn tính. HIV xâm nhiễm các tế bào T miễn dịch CD4+, nơi cũng có vai trò hỗ trợ sản xuất kháng thể chống lại virus SARS-CoV-2. Họ phát hiện nồng độ CD4+ thấp có liên qu-an đến nguy cơ nhiễm COVID mạn và nhiều trường hợp nhẹ với ít hoặc không có triệu chứng hô hấp.

Theo logic đơn giản, dựa trên con số 40 triệu người nhiễm HIV toàn cầu, có vẻ như nhiều trường hợp nhiễm COVID dai dẳng sẽ làm xuất hiện thêm các biến thể nguy hiểm trong tương lai.

Những người bị suy giảm miễn dịch không phải là nguồn duy nhất tạo ra biến thể tiềm năng. Một số nghiên cứu ghi nhận tình trạng nhiễm COVID kéo dài trên người khỏe mạnh. Từ quan điểm chọn lọc tự nhiên, một đợt nhiễm trùng ba tuần tất nhiên tạo ra nhiều cơ hội tiến hóa theo cấp số nhân so với đợt nhiễm trùng cấp tính chỉ trong một tuần.

Người có hệ miễn dịch khỏe mạnh tạo ra nhiều áp lực chọn lọc hơn đối với virus. Nhưng phân biệt những trường hợp như vậy đơn thuần dựa trên triệu chứng là điều bất khả thi. Năm ngoái, nhà virus học Gonzalo Bello tại viện Ozwaldo Cruz, Brazil, đã phân lập một số chủng SARS-CoV-2 lưu hành tại bang Amazonas mang một số, chứ không phải toàn bộ, các đột biến của biến thể Gamma. Nhưng mỗi chủng gần gũi với Gamma lại có những đột biến độc đáo riêng. Đây là bằng chứng cho thấy Gamma có thể không tiến hóa từ một trường hợp nhiễm COVID kéo dài mà từ các chuỗi lây nhiễm thời gian trung bình trên những người tương đối khỏe mạnh.

Đứng trước nhiều câu hỏi chưa ngã ngũ như vậy, các nhà nghiên cứu vẫn phải thúc đẩy nhiều nghiên cứu hơn nữa để tìm hiểu cơ chế sinh đột biến và bảo vệ tốt nhất cho những người có nguy cơ nhiễm COVID mạn tính. Bởi virus gây nguy hiểm cho họ, còn sự tiến hóa của virus luôn rình rập tất cả chúng ta.

Thuốc kháng virus có thể thúc đẩy virus tiến hóa Tình trạng đề kháng Remdesivir đã được ghi nhận và các nhà khoa học đang xác định khả năng kháng các thuốc khác như Paxlovid (Pfizer) và Molnupiravir (Merck). Nghiên cứu chưa được công bố của nhóm do nhà virus học David Ho tại Đại học Columbia dẫn đầu đã phát hiện ra SARS-CoV-2 có nhiều ngã rẽ tiến hóa để kháng Paxlovid. Thực tế chưa ghi nhận các trường hợp kháng thuốc nhưng nếu thời gian điều trị đối với các trường hợp mạn tính kéo dài hơn thay cho liệu trình chuẩn năm ngày thì khả năng kháng thuốc có thể sẽ xảy ra. Hầu hết các thuốc kháng thể đơn dòng không hiệu quả trước Omicron và khả năng Omicron đề kháng với liệu pháp này trên đối tượng nhiễm trùng mạn tính đã được chứng minh. Vì vậy, nhu cầu cấp thiết hiện nay là phải xác định các phương pháp điều trị cho các trường hợp nhiễm trùng mạn tính, thường gặp ở người bị suy giảm miễn dịch và không phải lúc nào cũng tạo được đủ kháng thể sau tiêm chủng.