Giải Nobel Hóa học 2022: Hóa học click và ứng dụng trong nghiên cứu tế bào sống

Các phản ứng sinh học trực giao của bà hiện đang đóng góp vào nhiều phương pháp điều trị ung thư đích cùng nhiều ứng dụng khác.

Mặc dù ở thời điểm hiện tại, những tác động đó đều rất rõ ràng về nhưng theo quan điểm của Bertozzi thì tất cả mới chỉ ở giai đoạn khởi đầu. “Tôi nghĩ, lĩnh vực hóa học chớp nhoáng vẫn còn ở thời kỳ sơ khởi của nó. Có rất nhiều phản ứng mới được khám phá”. Giá trị của kỹ thuật này là sự đơn giản của chúng, bà nói thêm “nó rất hiệu quả và không tạo ra nhiều chất thải”.

“Trong công trình của Carolyn Bertozzi’s, Barry Sharpless và nhóm của mình, chúng tôi đã làm thay đổi một số khái niệm trong hóa học, cho phép mọi người làm những điều tưởng chừng không thể trước đây”, Meldal nói với Nature.

Hóa học bước vào kỷ nguyên mới

Ngay từ thuở bình minh của hóa học vào thế kỷ 18, nhiều nhà khoa học đã sử dụng tự nhiên như mô hình mẫu. Sự sống tự nó là sự kiểm chứng cuối cùng quyền lực của tự nhiên để tạo ra sự phức tạp của hóa học. Các cấu trúc phân tử kỳ diệu tìm thấy trong thực vật, các vi sinh vật và động vật đều khiến các nhà khoa học cố gắng tạo ra những phân tử nhân tạo tương tự. Sự bắt chước các phân tử tự nhiên là một phần quan trọng của quá trình phát triển của thuốc bởi nhiều loại trong số chúng đều được truyền cảm hứng từ các hợp chất thiên nhiên.

Hàng thế kỷ tích lũy hiểu biết về hóa học đã chứng minh giá trị của nó. Sử dụng các công cụ phức tạp mà mình đã phát triển, các nhà hóa học giờ có thể tạo ra những phân tử đủ sức gây kinh ngạc nhất trong phòng thí nghiệm. Tuy nhiên một thách thức bậc nhất là những phân tử phức tạp đó phải được tạo ra theo nhiều bước, mỗi bước lại tạo ra nhiều sản phẩm ngoài mong muốn – có thể nhiều và có thể ít. Những sản phẩm dạng này phải được loại bỏ trước khi quá trình chế tạo này lại được tiếp tục. Các nhà hóa học đã vượt qua được thách thức này nhưng lại tốn rất nhiều thời gian và chi phí. Giải Nobel Hóa học 2022 đã tìm ra những ý tưởng hóa học mới và dẫn đến một quá trình đơn giản, hiệu quả.

Barry Sharpless ở Viện nghiên cứu Scripps tại La Jolla, California là người đầu tiên khởi động hành trình quả bóng tuyết. Vào năm 2001, cùng năm Barry Sharpless nhận được giải Nobel Hóa học đầu tiên cũng là năm ông viết một bài báo khoa học, lập luận là cần một cách tiếp cận mới và tối giản trong hóa học. Ông tin, đó là thời điểm các nhà hóa học cần dừng ngay việc bắt chước các phân tử tự nhiên vì điều này thường dẫn đến các cấu trúc phân tử rất khó kiểm soát – một rào cản cho việc phát triển thuốc mới. Từ một dược chất tiềm năng được tìm thấy trong tự nhiên, người ta có thể sản xuất được một số lượng nhỏ các hợp chất trong phòng thí nghiệm và thử nghiệm lâm sàng. Tuy nhiên nếu cần sản xuất ở quy mô công nghiệp thì cần một cách làm khác để gia tăng số lượng dược chất.

Đó là khởi điểm để Sharpless tạo ra một cách tiếp cận mới, trong đó ông đặt ra khái niệm hóa học chớp nhoáng cho một hình thức chức năng của hóa học, nơi các khối xây dựng phân tử “bắt” vào nhau một cách nhanh chóng và hiệu quả. Quả bóng tuyết trở thành một cơn tuyết lở khi Morten Meldal ở trường Đại học Copenhagen, và ông, một cách độc lập, đã mường tượng ra cách thiết kế các cặp phân tử chỉ tương tác với nhau theo một cách không thể thuận lợi hơn. Điều này có nghĩa là hình thành một liên kết cộng hóa trị mạnh, ngược lại với những tương tác “chỉ dành cho nhau” nhưng yếu ớt thông thường giữa nhiều phân tử sinh học, theo giải thích của Per-Ola Norrby, một nhà hóa học tính toán tại công ty dược AstraZeneca ở Gothenburg, Thụy Điển và làm việc trong nhóm của Sharpless từ những năm 1990. Một phản ứng chớp nhoáng “là hạ xuống rất nhiều nấc năng lượng, đến nỗi không thể quay lại trạng thái ban đầu”, ông nói thêm. Rất nhiều phản ứng xuất hiện trong dung môi như nước, và ít tạo ra những sản phẩm ngoài ý muốn.

“Vô cùng khó khăn để tạo ra được dạng hóa học này trong khi có sự hiện diện của chất khác”, Meldal nói. “Chúng tôi đã khiến nó có thể xảy ra một cách trực giao”. Trực giao, về mặt hình học có nghĩa là vuông góc, trong hóa học là việc chỉ những phản ứng có thể diễn ra một cách độc lập trong môi trường trung gian mà không bị ảnh hưởng bởi những chất khác. Bertozzi đã đặt ra thuật ngữ sinh học trực giao để chỉ các phản ứng xảy ra mà không bị hóa học của một tế bào sống làm nhiễu.

Vào năm 2001, Meldal và đồng nghiệp của mình là Christian Tornøe đã khám phá ra phản ứng azide - alkyne mà theo lời của Meldal là hoàn toàn tình cờ - trong khi đang làm việc tại Phòng thí nghiệm Carlsberg ở Valby, Đan Mạch. Từ tình huống ngẫu nhiên này đã mở ra nhiều khám phá lớn, ông nói. “Anh đang làm cái điều mà anh không thể mường tượng ra”. Azide là một dạng phân tử chứa ba nguyên tử nitrogen liên kết với nhau theo một đường thẳng; một alkyne chứa liên kết ba mạch carbon.

Phản ứng azide–alkyne mà Sharpless và cộng sự cũng khám phá ra một cách độc lập, trong cùng thời kỳ đã trở thành một ví dụ đầu tiên của hóa học chớp nhoáng.

Kể từ đó, các nhà hóa học đã kiểm soát được cách hóa học chớp nhoáng xảy ra giữa các phân tử với khả năng có thể mở rộng về quy mô và độ phức tạp. “Tôi đã đặt nền tảng để tạo nên những cây cầu giữa các cấu trúc peptide và protein để giữ các tính chất của chúng bền vững”, Meldal nói.

Knud Jensen, một nhà hóa sinh tại trường Đại học Copenhagen và là học trò đầu tiên của Meldal, nói kỹ thuật này đã lan rộng một cách nhanh chóng trong mọi nhánh hóa học, ngay cả khoa học vật liệu. “Tất cả mọi người đều áp dụng cái hóa học chớp nhoáng này”.

Đột phá sinh học trực giao

Cũng trong cùng thời điểm đó, nhóm của Bertozzi đã tập trung vào việc tìm hiểu glycan và tìm kiếm những cách có thể dán nhãn đường trong tế bào mà không làm ảnh hưởng chính tế bào đó. Hóa học chớp nhoáng dường như đề xuất một khả năng có thể nhưng đồng - chất xúc tác cho các phản ứng - có thể là nguyên nhân gây độc cho tế bào.

Vào năm 2003, Bertozzi trở về từ một hội nghị với một ý tưởng bỏ qua đồng bằng việc sử dụng các alkyne để tạo thành một mạch vòng, Nicholas Agard, nhà nghiên cứu tại Công ty Công nghệ sinh học Genentech ở Nam San Francisco, California, người sau đó đã tham gia nhóm của Bertozzi. Mạch vòng này liên kết các alkyne khỏi hình thức liên kết tuyến tính thông thường để đặt chúng vào một tình trạng có thể kiểm soát. “Câu hỏi đặt ra là làm thế nào để năng lượng phát ra ở mức hiệu quả nhất?”, ông nói.

Agard dành nhiều thời gian đào xới trong thư viện để tìm kiếm một ý tưởng tiền lệ để có thể khai thác mạch vòng cho một hình thức không độc cho hóa học chớp nhoáng. Cuối cùng ông đã tìm thấy trong một bài báo ở bốn thập kỷ trước ở Đức có vẻ có liên quan. “Tôi có thể hiểu là ba điều trong đó: ‘phenyl azide’, ‘cyclooctyne’ và ‘phản ứng nổ”, ông kể.

Nhưng Agard và cộng sự đã có thể tìm ra một cách khai thác mạch vòng với hóa học chớp nhoáng và phòng thí nghiệm của họ đã ứng dụng kỹ thuật này vào dán nhãn các tế bào trong cá ngựa vằn và chuột. Đó là một khoảnh khắc bùng nổ, Pamela Chang, một nhà sinh hóa là nghiên cứu sinh của Bertozzi vào năm 2010, nói. “Chúng tôi biết là mình đã là một phần của một cái gì đó rất đặc biệt”, cô nói. “Nó tạo ra một môi trường vô cùng thú vị cho tất cả chúng tôi”.

Một cột mốc quan trọng đóng vai trò mở đầu cho những thay đổi còn lớn hơn. Hóa học chớp nhoáng đã được ứng dụng trong các công nghệ giải trình tự DNA và khoa học vật liệu cũng như trong nghiên cứu cơ bản để đưa thêm chức năng vào tế bào và khám phá những phân tử sinh học mới… Có rất nhiều ứng dụng từ phát hiện mới của họ. Chúng ta còn chưa rõ chúng sẽ dẫn ta đến đâu nhưng có một điều rõ ràng là khoa học mới đã chạm vào một phần tiềm năng của hóa học chớp nhoáng và hóa sinh trực giao. Tinh tế, khéo léo, mới, và tất cả đều hữu dụng, là những từ đúng nhất dành cho các phát hiện đặt nền móng của Barry Sharpless, Carolyn Bertozzi và Morten Meldal. Sự hợp lại của các phát hiện này đã đem lại lợi ích lớn lao cho con người.

***

Cho đến giờ, Bertozzi vẫn rất bận rộn trong việc trao đổi và vận hành một nhóm nghiên cứu lớn nhưng vẫn dành thời gian cho các buổi chuyên đề với các thành viên trong phòng thí nghiệm và giúp biên tập các bài báo của họ. Bà là người ủng hộ phụ nữ làm khoa học và chính bản thân bà là một hình mẫu quan trọng cho các nhà nữ hóa học, Chang nói và lưu ý là 50% thành viên trong phòng thí nghiệm này là nữ - một tỷ lệ cao bất thường trong khoa hóa tại thời điểm này.

“Bà ấy trao cho chúng tôi rất nhiều tự do”, Chang nói. “Nếu có ai đó cần được tư vấn hay giúp đỡ thì bà ấy có thể đặt mọi thứ xuống và dành thời gian cho họ”. Giờ thì Chang đang sử dụng các cách tiếp cận của hóa học chớp nhoáng vào các enzyme vi khuẩn và sự chuyển hóa trong cộng đồng vi khuẩn đường ruột ở Đại học Cornell ở Ithaca, New York.

Sharpless cũng được mọi người biết đến với cách cư xử như vậy, Norrby nhận xét. “Người ta thậm chí còn không biết là ông ấy từng được trao giải Nobel”. Ông cũng là một người phụ trách đòi hỏi nhân viên của mình phải làm việc 80 giờ mỗi tuần, Norrby cho biết thêm.

Meldal hy vọng giải thưởng này sẽ khuyến khích những người trẻ theo đuổi ngành hóa. Lĩnh vực này đóng vai trò chủ chốt cho những giải pháp có thể giải quyết những thách thức xã hội, và cùng với vật lý đưa ra “một miêu tả đầy đủ về những gì xung quanh chúng ta”.